【摘要】

目的：为HBV感染孕妇所产新生儿进行宫内感染程度分型，以便有效的阻断乙肝病毒的母婴传播。方法：将732例HBV感染孕妇分为孕期用HBIG组558例，对照组174例，比较使用HBIG的阻断效果。产后2h内取HBV感染孕妇所产新生儿静脉血检测乙肝病毒标志物，将其分为五种感染状态，根据宫内感染程度进行不同剂量的乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗免疫，于产后2、7个月复查。分型免疫组598例，对照组71例。结果：孕期使用HBIG组与对照组无显著性差异,（P>0.05）。分型免疫组7个月复查新生儿感染情况与对照组存在显著性差异，（P<0.05）。结论：孕期使用HBIG不能阻断乙肝病毒的宫内感染；分型免疫效果优于一般免疫效果，新生儿乙肝病毒宫内感染的诊断分型对免疫接种有指导意义。

【关键词】    宫内感染    分型免疫   乙肝免疫球蛋白

【abstract】

Purpose: For new born who’s from HBV infection pregnant woman degrades according to the condition of HBV markers to prevent it from mother to baby. Method：

Give the HBV infection pregnant woman to use the B liver immunity globulin in three months of prenatal period.As to it's the new born produced proceeds the temple inside the infection degree cent type, provide for the more valid immunity basis.Method: Is divided into an infection pregnant woman to the period of 孕 to break the result with a 阻 for 558 exampleseses,174 exampleseses: matched control, comparing usage HBIG.The postnatal period an inside takes the HBV infection the new born that pregnant woman produce vein blood examination B liver virus marking thing, will its is divided into five kinds of infections appearance, infect with the B liver immunity globulin that degree proceed different amount of according to the temple inside with the B liver vaccine immunity, reply to check in 2 and 7 months of postnatal period.598 Examples: Cent type immunity set,71 exampleses: Matched control.Result: The 孕 expects to use the set of HBIG has no with matched control to show the difference of 著 ,.( P>0.05) AN an of cent type immunity replies to check the new born the infection circumstance exsits with matched control to show the difference of 著 ,.( P<0.05) conclusion: The 孕 expects to use HBIG can't the 阻 break the infection inside the temple of the B liver virus; The cent type immunity result surpasses the general immunity result, the diagnosis that B liver virus temple inside infect with inoculates the leading meaning to the immunity.

【 key phrase 】 temple inside infection cent type immunity B liver immunity globulin

乙型肝炎病毒可以通过胎盘渗漏等形式传给其新生儿已被许多研究证实，乙型肝炎病毒的母婴传播被认为是传播乙型肝炎最重要的途径之一，而且宫内感染是生后新生儿免疫失败的主要原因。免疫失败的结果多是终生携带乙肝病毒，这些患者的1/4将发展为肝硬化或肝癌。乙肝疫苗的使用可以有效的控制乙肝病毒的母婴传播，但乙肝疫苗单独用在宫内感染的新生儿往往会免疫失败。目前对宫内感染的判定标准不一，所以HBV的宫内感染率国内外报道相差甚大，这就给生后新生儿的免疫带来了很大的不便。近两年来，我们区分HBV的宫内感染程度，分型后分别采取相应的免疫方法，取得了极好的免疫效果。现将研究情况报告如下：

1 对象与方法

1.1 病例来源 2000年1月至2003年2月天津市传染病医院妇产科收治的乙肝病毒表面抗原阳性的产妇720例，平均年龄25.6±6.7岁。

1．2 方法

1.2.1 诊断标准 HBV感染母亲乙肝表面抗原阳性的乙肝病毒携带者和慢性乙型肝炎诊断符合2000年10月西安全国 病毒性肝炎会议诊断标准。

1.2.2宫内感染诊断标准 产后即刻取新生儿股静脉血检测HBV-M和HBV-DNA，根据结果分为五种宫内感染状态。第①种状态，第②种状态，第③种状态，第④种状态和第⑤种状态。5种状态见表1。

HBV感染的孕妇所产新生儿产后2小时内取静脉血检测的5种状态      表1

①只是抗-HBe或（和）抗-HBc阳性,HBVDNA阴性 ②HBeAg阳性或（和）抗-HBc阳性,HBVDNA阴性 ③HBsAg阳性或(和) HBeAg阳性或（和）抗-HBc阳性,HBVDNA阴性 ④HBsAg阳性或(和) HBeAg阳性或（和）抗-HBc阳性,HBVDNA阳性定量≤104 ⑤HBsAg阳性或(和) HBeAg阳性或（和）抗-HBc阳性,HBVDNA阳性定量>104

1.2.3 常规免疫 按目前国内外常用的乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免疫，产后新生儿24小时内注射200单位的乙肝免疫球蛋白，以后按0、1、6个月注射，产后15天开始按0、1、6个月注射乙肝疫苗，每次10ug，7个月龄复查。

1.2.4 分型免疫 HBV感染的孕妇所产新生儿产后2小时内取静脉血检测乙肝病毒标志物和HBVDNA，根据检测结果按上述状态分为5型，按分型采取相应的免疫方案。乙肝疫苗用法与常规免疫用法相同，只是HBIG用量不同。

1.2.5  检测方法 乙肝血清标志物检测试剂及检测仪器均由罗氏公司提供，采用电化学发光法。HBV-DNA定量检测试剂由中山医科大学达安生物技术有限公司提供，采用PCR荧光定量法检测。

1.3 各观察组和治疗组间的比较 本文根据孕期是否使用乙肝免疫球蛋白，将732例孕妇分为治疗组和对照组，对新生儿的感染状态和感染率进行比较。 常规免疫组与分型免疫组比较。 分型免疫组中不同剂量的乙肝免疫球蛋白使用效果比较。

1.4  计数资料用卡方检验。

2．结果

2.1孕期治疗  以新生儿HBsAg或（和）HBeAg或（和）HBVDNA阳性为诊断标准，比较孕期使用HBIG(治疗组)与没有使用(对照组)的新生儿宫内感染率无差异(x²=0.6572, P>0.05表2)。

孕期HBIG治疗效果比较                           表2          

总例数   婴儿HBsAg(+)    婴儿HBeAg(+)      婴儿DNA（+）   感染数     感染% 治疗组 558          73               142                33           162       29.03 对照组 174          23                39                 9            45       25.86 合　计 732          96               181                42           207       28.28

表2中新生儿HBsAg、HBeAg、HBVDNA有同时阳性也有只其中之一或两项阳性的病例，统计以感染数为准。

孕期HBIG治疗组孕妇558例，其中HBVDNA阳性238例，HBVDNA阴性320例；孕期未经HBIG治疗组孕妇174例，其中HBVDNA阳性78例，HBVDNA阴性96例。

以新生儿HBsAg或（和）HBVDNA阳性为诊断标准，比较孕期使用HBIG(治疗组)与没有使用(对照组)的新生儿宫内感染率无差异(x²=0.1141, P>0.05表3)。结果孕期使用HBIG阻断HBV宫内感染无效。

孕期治疗与对照组婴儿感染情况比较                  表３

总例数  婴儿HBsAg(+)   婴儿DNA（+）  婴儿双阳　 感染数    感染% 治疗组 　558  　　　73　　　　　　　33　　　　 21　         85      15.23 对照组　 174        23               9          7           25      14.37 合　计   732        96              42         28          110      15.03

表3中新生儿HBsAg、HBVDNA有同时阳性也有只其中之一阳性的病例，统计以感染数为准。孕妇HBVDNA检测结果及病例数同上。

2.2   常规免疫和分型免疫组的病例数的分型分布情况见表4。乙肝疫苗和HBIG联合免疫常规用法与按宫内感染程度分型免疫治疗效果比较，经6~22个月随访复查，以HBsAg（或）和HBVDNA阳性为乙肝宫内感染诊断标准，分型免疫治疗组感染率为0.67%，常规免疫治疗组感染率为4.23%，两组比较有显著差异。(x²=7.7529, P<0.05)见表5。

常规免疫和分型免疫组病例数的分型分布所占比例(%)表             表4

总例数  ①型（例）     ②型（例）     ③型（例）     ④型（例）    ⑤型（例） 常规免疫    71       40          18            9            3           1                                       分型免疫   598      328         152           78           35           5                                                                                                                         合   计    669      368         170           87           38           6 所占比例%  100       55.01       25.41        13.01         5.68        0.90

新生儿常规免疫和分型免疫效果比较                    表5

总例数 7个月HBVDNA+  HBsAg+   8-22个月HBVDNA+ HBsAg+   总感染数  感染% 常规免疫  71        3          3           3            3          3      4.23                                  分型免疫 598        4          4           4            4          4      0.67                                                                                                                    合   计  669        7          7           7            7          7      1.05

注：表5中HBsAg和HBVDNA，同一个病例2项可同时阳性，也可1项阳性，但均以1例感染数统计。

分型治疗组中2例感染，其中1例产后我院检测乙肝标志物全阴性，HBVDNA<10²，乙肝疫苗按0，1，6个月每次10ug注射，HBIG按200单位每月1次连续6个月用药，第7，18个月复查均显示了感染，HBsAg，HBeAg，抗-HBc，HBVDNA均阳性。此病例免疫失败。

3．讨论

   (1) 单纯使用乙肝疫苗对HBV感染母亲所产新生儿进行免疫取得了很好的效果，其成功率在70%-90%不等。乙肝疫苗和HBIG联合进行主、被动对HBV母亲所产新生儿免疫越来越受到重视，许多研究报告了联合免疫效果明显优于单纯使用乙型肝炎疫苗。宫内感染往往导致免疫失败，目前有关乙肝病毒宫内感染的诊断标准尚不统一，多用脐静脉血检测胎儿的宫内感染情况，有将抗-HBc做为宫内感染诊断标准的报告，其宫内感染率高达91%。也有将HBsAg和HBVDNA同时阳性做宫内感染诊断标准的报告，其宫内感染率仅为5%。目前广泛使用的联合免疫方法基本是相同的，如前述的常规免疫方法，所检测的近期免疫效果相差甚大。这可能与宫内感染的诊断标准尚未统一有关。

   从本研究的结果观察，宫内感染的程度因母亲的感染程度不同而不同，如果用统一的方法对新生儿进行免疫的话，从对照组观察宫内感染程度严重的新生儿，用常规联合免疫的方法也有4.23%的失败率。本研究对新生儿的宫内感染程度按状态分型，采取更具针对性的免疫方法，在乙肝病毒进入复制阶段以前，将其中和掉。结果显示相同感染程度的新生儿其免疫效果 与HBIG的用量正相关。本研究结果显示第3型使用常规免疫方法也是有效的，但病例数量较少，不宜冒着新生儿被感染的可能作更多的观察。第4型和第5型新生儿感染比较严重，HBIG的使用也相应加强，从本研究的结果来看，免疫失败者主要为第4和第5型新生儿，近期免疫效果与HBIG的用量成正比。

（2）有关宫内感染的诊断目前尚无统一标准，从本研究的结果看，抗-HBc、抗-HBe和HBsAg三项均不可以作为宫内感染的诊断指标。诊断宫内感染的指标应为HBsAg和HBVDNA阳性，这一结果与朱启镕教授报告的一致，但他提出了HBsAg和HBVDNA同时阳性，会造成免疫失败，失败率为3.8%。本研究结果显示同时阳性且HBVDNA定量值在10的4次方以上才有可能失败，失败率为0.9%。

本研究结果显示新生儿生后2小时检测股静脉血中的乙肝病毒标志物和HBVDNA值，其感染分为五种状态即五型，第1型为抗-HBc或（和）抗-HBe阳性伴HBVDNA阴性。第2型为HBeAg阳性，抗-HBc或（和）抗-HBe阳性伴HBVDNA阴性。

（3）就如何降低HBV感染率的报告很多，孕期使用HBIG的治疗方法已成定事，目前在国内纷纷被采用，报告其结果是十分有效的，台湾也有类似报告，其具体方法是于产前3个月每月用HBIG200单位肌肉注射，其目的是中和孕妇体内HBsAg，为新生儿提供抗-HBs。

本研究按上述方法对740例病人观察，结果并不象目前研究报告的那样有效，我们于产前3个月接受治疗组(每月注射HBIG200单位)与没有治疗组间新生儿用是否HBeAg阳性2种宫内感染诊断标准分型比较无差异。于产前给孕妇使用HBIG的目的是中和乙肝病毒，张定风教授报告了乙肝病毒在体内存活的时间为36.6小时，病人体内的乙肝病毒日更新率为48%，也就是病毒每天都在大量的复制以补充每天的乙肝病毒死亡数量。乙肝病毒的复制速度和数量比我们过去认为的大的多，在这种情况下，HBIG的中和乙肝病毒作用和效果值得怀疑，本文研究结果也提示HBIG孕期阻断乙肝病毒宫内感染无效。孕期使用HBIG与未使用HBIG其新生儿宫内感染的程度和机率无差异。

从本研究的结果看，用电化学发光方法检测的新生儿HBsAg阳性的定量值很低我们所用的HBIG的剂量是否会形成较大分子量的免疫复合物，从而刺激HBsAg的免疫原性，更有利于产生抗—HBs有待进一步研究。

参考文献

1.       扬月综述、国外医学(微生物学分册),1986,13(6):246

2.       骆抗先主编. 乙型肝炎基础和临床，人民卫生出版社，2001.5.第二版。

3.       余传霖；熊思东主编  分子免疫学，上海医科大学出版社，复旦大学出版社，2001.5.第一版。

4.       刘颖；庄依亮  产前注射乙型肝炎免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒宫内感染，中国新药与临床杂志， 1999.03.19; 18(2): 92-94

5.       顾新焕；吕晴等  不同方案HBIG联合乙肝疫苗阻断HBV母婴传播的长期观察，中级医刊1996年第31卷2期（101）：37-39

6．张定风  从机体清除乙肝病毒的规律，探讨抗病毒治疗的新策略  2001年中国厦门，全国肝脏疫病学术研讨会专题报告集.  2001.5.5：